IV. HISTORIA: PASADO Y PRESENTE DE LA TERAPIA GÉNICA

En Enero de 1989 los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos aprobaban el protocolo clínico presentado por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg para insertar un gen extraño en las células del sistema inmunitario de pacientes de cáncer. Aunque tal protocolo no representaba una terapia génica per se, sin embargo las técnicas utilizadas eran idénticas a las requeridas para la TG verdadera. En palabras del Dr. Anderson, ello significaba realmente que la tecnología para insertar genes en humanos había llegado. De hecho, poco después, en Septiembre de 1990, se aprobaba el primer ensayo clínico de auténtica terapia génica a los Dres. Blaese, Anderson y colaboradores: se trataba de introducir el gen que codifica para la enzima adenosin desaminasa (ADA) en niños que padecen una inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Son los llamados "niños burbuja". Poco tiempo después (Febrero 1991) se autorizó también el mismo tipo de TG en Italia (Dr. Bordignon y colabores en el Hospital San Raffaele de Milán). En 1995 ambos grupos de investigación publicaban los resultados de su experimentación clínica poniendo de manifiesto la eficacia de la técnica de TG ex vivo en los "niños burbuja".

David, "niño burbuja", viviendo en su cámara estéril para evitar cualquier riesgo de infección ya que su sistema inmune no produce defensas al tener una mutación en el gen que codifica para la enzima adenosin desaminasa (Fuente: M.R. Cummings. Herencia humana (3ª ed.), Interamericana (1995)

En el presente contexto es interesante señalar que los NIH obtuvieron en Estados Unidos en 1995 la patente de la técnica de TG somática ex vivo puesta a punto en 1990 por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg.

Como señalaba Friedmann en 1989, los aspectos técnicos tales como "cuándo se obtendrá el primer éxito clínico" o "qué enfermedad es la mejor candidata para ser tratada mediante TG" son cuestiones de menor importancia en comparación con la constatación de que esta visión conceptualmente nueva del tratamiento de la enfermedad es una respuesta a una necesidad médica que está aumentando de día en día su aceptación médica, científica y ética.

A partir de 1990 los protocolos experimentales de TG aumentaron en un progreso continuo. En el cuadro adjunto se indican los protocolos de TG aprobados por el RAC de los Estados Unidos. El RAC estimaba que son 567 los pacientes incluidos en los 106 experimentos de TG aprobados de los que sólo una pequeña fracción de ellos están encaminados a la corrección de genes defectuosos, mientras que la mayor parte están diseñados para inducir en células específicas, neoplásicas o infectadas con el VIH proteínas que hagan a estas células vulnerables al ataque por el sistema inmune de los pacientes (basado en C. Alonso, sin publicar):

Como resumen del estado del arte de la TG se pueden poner de manifiesto los siguientes aspectos (basado en Crystal, 1995):

• Estrategia: Ex vivo, in vivo, in situ

• Vectores:

• Retrovirus: Pueden portar hasta 9 kpb, aplicables en células que se dividen, integran el ADN terapéutico (duración indefinida), riesgo de inducir mutaciones por inserción, técnica ex vivo

• Adenovirus: Hasta 7,5 kpb, células que no dividen (por ejemplo, el cerebro), no integración del ADN terapéutico (duración limitada: semanas-meses), no riesgo de mutación, técnica in vivo

• Plásmido-liposoma: Tamaño ilimitado, no respuesta inmune al no tener proteínas, desventaja: poca eficacia, técnica in vivo e in situ

 

• Expresión de las casettes (ADN transferible):

• Marcaje de células (tumorales, VIH)

• Terapéutico: Enfermedades hereditarias y enfermedades adquiridas

• Realizaciones:

• Éxito técnico de la transferencia génica

• Respuestas biológicas relevantes de tipo terapéutico: ADA- , fibrosis quística, hipercolesterolemia, tumores sólidos (vacunas tumorales)

• Estudios biológicos humanos: Marcadores, efecto fenotípico de pequeños cambios genotípicos

• Seguridad en la transferencia génica: No obstante, en algunas experiencias se pueden producir procesos de inflamación y respuesta inmunolófica, infecciones virales, mutagénesis de inserción

• Obstáculos:

• Resultados inconsistentes

• Extrapolación (de ratón a humano)

• Producción de vectores

• El vector ideal: Especificidad con la célula diana, no reconocible por el sistema inmune del paciente, estable, que sea de fácil producción y purificable con altas concentraciones, que no induzca inflamación y sea inocuo para el paciente y el medio ambiente, que exprese el gen durante el tiempo necesario y con una regulación adecuada

• Ningún obstáculo es insalvable, pero llevará tiempo

• No pasar a la investigación clínica antes de tener resueltos en el mayor grado posible los problemas de investigación básica

Ashanti de Silva fue la primera paciente que recibió la terapia génica ex vivo para combatir la inmunodeficiencia combinada severa (SCID-ADA) cuando tenía cuatro años de edad. Pasó de ser una "niña burbuja" a vivir con una calidad de vida normal. En la fotografía Ashanti tiene ya nueve años. (Fuentes: W.F. Anderson, Scient. Amer., 273(3):96-98(1995).