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Centro Nacional de Información y Comunicación Educativa (C.N.I.C.E.)

GENÉTICA Y DEFICIENCIA MENTAL

(Fichero comprimido de Word para Windows)

 

2.3. MUTACIONES GÉNICAS LIGADAS AL CROMOSOMA X

Normalmente se trata de mutaciones génicas recesivas. Puede estimarse que hay más de 50 desórdenes ligados al cromosoma X que producen retraso mental. La incidencia total tiene una frecuencia de l cada 600 varones. Se pueden mencionar, entre otros, los siguientes tipos:

2.3.1. Retraso mental no específicoMás frecuente en varones que en mujeres: 1,83/1000 varones nacidos, mientras que 2,44/1000 mujeres son portadoras. Suponiendo una tasa de mutación espontánea para los loci ligados al cromosoma X de 3x10-5 a 9x10-5 y que los varones afectados no se reproduzcan, se puede estimar que en el cromosoma X hay de 7 a 19 genes responsables del retraso mental no específico (Herbst y Miller, 1980). Estos casos suponen aproximadamente el 50% de los casos de retraso mental ligados al cromosoma X.

2.3.2. Retraso mental específico:

  • Tipo Renpenning: estatura baja, microcefalia moderada, CI = 30 como término medio
  • Síndrome de Lujan: tipo marfanoide con cara alargada, mandíbula pequeña, estatura alta, extremidades largas y pequeñas
  • Síndrome de Fitz Simmons: paraplejia espástica, hiperqueratosis palmoplantar
  • Tipo Smith-Fineman-Myers: microcefalia, baja estatura, hipotonía
  • Tipo Juberg-Marsidi: sordera, puente nasal plano, anomalías oculares, escroto rudimentario y criptoorquidismo, crecimiento retardado
  • Síndrome de Allan-Herndon-Dudley: hipotonía y atrofia muscular
  • Dimorfismo facial, crecimiento dental anómalo, clinodactilia
  • Síndrome de Christian: displasia esquelética y parálisis abducente
  • Síndrome de Davis: paraplejia espástica, tetraparesis espástica progresiva
  • Síndrome de Seemanová: rnicrocefalia con epilepsia, tetraplejia espástica, ausencia de reflejos abdominales.
  • Síndrome de Vásquez: hipogonadisrno, ginecomastia, baja estatura, obesidad
  • Síndrome de Holmes: microcefalia, anomalías renales y en los pies
  • Síndrome de Golabi: microcefalia, crecimiento postnatal retardado, anomalías oculares y cardíacas
  • Síndrome de Gareis: pulgares anómalos
  • Síndrome de Schimke: disfunción progresiva de ganglios basales, crecimiento retrasado, oftalmoplejia externa, microcefalia postnatal, sordera.

2.3.3. Retraso mental ligado al cromosoma X frágil

La denominación retraso mental ligado al cromosoma X frágil fue propuesta por Kaiser-McCaw y colaboradores (1980) para describir el descubrimiento citológico clave (el cromosoma X frágil), el modo de herencia (ligado al cromosoma X) y el aspecto clínico (retraso mental). Es sinónimo al síndrorne de Martin-Bell (ver revisiones por Sutherland, 1983, 1985 y por Nussbaum y Ledbetter, 1986).

En general, las sedes frágiles se definen como los puntos o lugares donde los cromosomas son susceptibles de romperse. Aunque su apariencia citológica es muy variable, se caracterizan por las siguientes propiedades esenciales:

  • Presencia de una zona cromosómica no teñida (gap) de longitud variable que afecta a los dos cromatidios
  • La sede frágil ocupa una posición invariable en el cromosoma de un individuo o familia
  • La sede frágil se hereda mendelianamente
  • Bajo condiciones de inducción apropiadas, la sede frágil produce fragmentos acéntricos, deleciones, figuras trirradiales o multirradiales, etc.
  • Las sedes frágiles se pueden clasificar según las condiciones de cultivo celular en que se expresan (ácido fólico, distamicina A, bromodesoxiuridina, etc.).

Las sedes frágiles, descubiertas en 1965, no pasaron de ser en un principio más que una mera curiosidad citogenética, hasta que al final de la década de los setenta se comprobó que el X-frágil era una anomalía cromosómica frecuente asociada con el retraso mental. Otra característica de las sedes frágiles es su relación con el origen de reordenamientos cromosómicos en ciertos casos de cáncer, como predisposición a nuevos reordenamientos cromosómicos heredables. La sede frágil del cromosoma X relacionada con el retraso mental está localizada en la posición Xq27.3.

Desde el punto de vista clínico es importante resaltar que después de la trisomia 21 (síndrome de Down) el X-frágil es la anomalía cromosómica relacionada con el retraso mental más frecuente: l cada 2000 ó 2500 varones; es decir, 1 cada 1.000 ó 1.250 mujeres son portadoras del X-frágil. Hay, sin embargo, una diferencia importante: mientras que la trisomía 21 es un suceso esporádico no heredable, el X-frágil es transmisible, comportándose como el factor mendeliano más frecuente responsable del retraso mental. Al no haber evidencia de recombinación entre el marcador "sede frágil" y el carácter "retraso mental", puede considerarse a la sede frágil como si fuera el "gen visible" que produce el retraso mental o que está estrechamente ligado (ligamiento absoluto) a otro gen (FMR, fragil mental retardation) que sería el verdadero responsable de la deficiencia mental. Vincent y colaboradores (1991), utilizando enzimas de restricción sensibles a la metilación, encontraron un aumento específico de metilación en las proximidades de la sede frágil en pacientes con el síndrome. El análisis molecular posterior permitió identificar el gen FMR-1 que se expresa en el cerebro y está asociado con la isla CpG que se hipermetila en el X frágil. El gen FMR-1 tiene repetida la secuencia CGG situada a 250 pb de la isla CpG (Bell et al., 1991; Verkerk et al., 1991). En un cromosoma X normal el número de repeticiones CGG en el gen FMR es bajo (de 6 a 46, con una media de 29), pero si aumenta dicho número (superior a 90 CGGs) el riesgo de expansión a una mutación total Xf (de 500 a 5000 pb) es del 100%. En otras palabras, el riesgo de expansión del alelo premutacional depende del tamaño del alelo y, por tanto, el riesgo de que una mujer tenga un hijo con retraso mental depende del tamaño de su repetición (CGG)n (ver Oostra and Verkerk, 1992). La caracterización y localización del producto del gen FMR-1 asociado con el síndrome X frágil ha puesto de manifiesto que FMR-1 da lugar a cuatro tipos de proteínas debido a un mecanismo de splicing alternativo (Verheij et al., 1993). Por otra parte, Ashley et al (1993) analizaron también la proteína FMR-1.

La apariencia citológica de la sede X frágil es variable: como gap (ausencia de tinción), rotura o configuración bisatelizada equivalente a una formación trirradial típica. En los varones afectados con retraso mental sólo se manifiesta la sede frágil en menos del 50% de las células. Las mujeres portadoras (heterocigotas) del X frágil que muestran retraso mental tienden a manifestar la sede frágil, mientras que las que tienen inteligencia normal no suelen mostrarla.

El fenotipo de los varones con síndrome X frágil muestra las siguientes características:

  • Frente prominente, especialmente en jóvenes y adultos
  • Mandíbulas prominentes, especialmente en adultos
  • Orejas prominentes, dismórficas y largas
  • Genitalia: macroorquidismo en adultos, ocasionalmente en niños; pene normal, piel del escroto a veces engrosada.
  • Tejido conectivo: hiperextensibilidad de las articulaciones, especialmente de los dedos
  • Ocasionalmente: epilepsia, hiperreflexia de las piernas, ginecomastia
  • Comportamiento: desde normal a autista, hiperactivo, automutilación, psicóticos
  • Inteligencia: la distribución de valores del CI se indica a continuación:

CI

Varones

(N=222) %

Mujeres

(N=32) %

Inteligencia normal

85 - 115

1

59

Límite

70 - 85

2

19

Retraso mental débil

50 - 70

19

22

Retraso mental moderado

35 - 49

32

--

Retraso mental severo

20 - 34

38

--

Retraso mental profundo

< 20

8

--

  • Transmisión ligada al sexo
  • Genes dominantes con ligamiento total al cromosoma X


 
 
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